Bakgrundshistorien börjar med en stor och långdragen konflikt mellan himmel och helvete. Denna konflikt leder aldrig till något avgörande och ängeln Inarius beslutar sig därför i hemlighet att skapa ”Sanctuary”, en ny och fredlig värld. Det är just denna värld som spelare mestadels spelar i under spelserien.

Sanctuary skapades alltså som en tillflykt där änglar och demoner kunde leva i fred från konflikten. Med denna sammanblandning av änglar och demoner föddes den första generationen människor, så kallade ”Nephalem”. Det blev snart uppenbart att Nephalems var lika mäktiga som deras föräldrar. Med tiden upptäckte ”the Prime Evils” (ärkedemoner) den hemliga världen Sanctuary där de insåg potentialen av att använda sig av Nephalem i kriget mot himlen. Målet blev därför att lura över Nephalems till deras sida och detta påbörjar en konflikt om makten över Sanctuary. Denna konflikt, ”The Sin War”, nådde åter igen aldrig till ett avgörande och samtidigt hade nu Sanctuary slocknat och låg i spillror. Båda sidor beslutade sig om en uppgörelse där Sanctuary skulle återställas, ungefär som en urladdad elbil som laddas upp med laddboxar, och därutöver utradera Nephalems minnen. Därefter leder interna konflikter i helvetet till att Diablo, Mephisto och Baal kastas ut till Sanctuary. Ängeln Tyrael mobiliserade för att stoppa dem. Emellertid var han oförmögen att döda demonerna och fick därför fånga in dem en och en med magiska stenar, så kallade ”Soulstones”.

En lång utdragen konflikt fylld med drama mellan himmel och helvete är alltså bakgrunden till händelserna i spelserien.